Tuore tutkimus Itä-Suomen yliopiston biolääketieteen yksiköstä osoittaa, että glukokortikoidireseptori voi tilanteesta riippuen joko edistää tai hillitä eturauhassyövän etenemistä.
Glukokortikoidit ovat steroidihormoneja, joita käytetään myös lääkkeinä. Synteettiset glukokortikoidit ovat voimakkaan tulehdusta estävän vaikutuksensa takia yksi määrätyimpiä lääkeryhmiä maailmassa. Niitä käytetään myös syöpäpotilaiden hoidosta aiheutuvien sivuvaikutusten lievennykseen.
Glukokortikoidien vaikutus välittyy elimistössä glukokortikoidireseptorin kautta, joka DNA:han sitoutumalla muuttaa geenien luentaa ja vaikuttaa siten moniin elintärkeisiin toimintoihin.
Steroidireseptoreihin lukeutuu myös androgeenireseptori, jonka kiihtynyt toiminta on puolestaan tärkein tekijä eturauhassyövän kehittymisessä ja etenemisessä. Tämän vuoksi eturauhassyövän lääkehoidossa pyritään ennen muuta estämään androgeenireseptorin toiminta. Eturauhassyöpä voi kuitenkin kehittyä resistentiksi eli vastustuskykyiseksi androgeenireseptorin vaikutusta estäville hoitomuodoille. Tähän myötävaikuttaa usein juuri glukokortikoidireseptori, joka voi korvata androgeenireseptorin ja muuttua itse syöpää edistäväksi tekijäksi.
Näitä glukokortikoidireseptorin onkogeenisiä eli syöpää edistäviä vaikutuksia on tutkittu sekä maailmalla että akatemiatutkija, dosentti Ville Paakinahon johtamassa tutkimusryhmässä Itä-Suomen yliopistossa. Aiemmat tutkimukset ovat keskittyneet tutkimaan glukokortikoidireseptorin toimintaa eturauhassyövässä, jossa androgeenireseptorin toiminta on estetty lääkehoidoilla.
– Se kuinka androgeeni- ja glukokortikoidireseptorit toimivat yhdessä eturauhassyövässä on kuitenkin jäänyt tutkimuksissa huomioimatta, Paakinaho sanoo.
Hänen tutkimusryhmänsä julkaisi äskettäin tutkimuksen juuri tästä puuttuvasta aiheesta Genome Research -lehdessä. Tutkimuksessa käytettiin sekä koko genomin laajuisia syväsekvensointitekniikoita että yksisolugenomiikan menetelmiä.
Kun sekä androgeenireseptori että glukokortikoidireseptori aktivoitiin yhtä aikaa, glukokortikoidireseptorin sitoutumispaikkojen määrä eturauhassyöpäsoluissa kaksinkertaistui. Tämän vaikutuksen välittäjänä toimi androgeenireseptori, joka aktivoi DNA:ssa olevia säätelyalueita mahdollistaen glukokortikoidireseptorin DNA:han sitoutumisen. Jos androgeenireseptoria ei oltu aktivoitu, ei glukokortikoidireseptori kyennyt sitoutumaan näille säätelyalueille. Uudet glukokortikoidireseptorin sitoutumispaikat vaikuttivat myös geenien luennan säätelyyn. Molempien reseptorien aktivointi vaikutti tiettyjen geenien luennan säätelyyn synergistisesti eli androgeeni- ja glukokortikoidireseptorien yhteisvaikutus oli suurempi kuin niiden yksittäiset vaikutukset. Tämä tapahtui sekä koko syöpäsolupopulaation että yksittäisten syöpäsolujen tasolla.
Yllättäen selvisikin, että nämä synergistiset vaikutukset kohdistuivat syöpää rajaaviin geeneihin lisäten niiden luentaa. Bioinformatiikka-analyysit potilasdataa käyttäen puolestaan havainnollistivat, että näiden geenien aktiivisemmalla luennalla on positiivinen vaikutus potilaiden selviytymiseen eturauhassyövästä.
Glukokortikoidireseptorilla on näin ollen kaksiteräinen rooli eturauhassyövässä. Alkujaan sillä osoitettiin olevan onkogeenisiä vaikutuksia, koska se edesauttaa lääkeresistenssin syntyä eturauhassyövässä. Tämän tutkimuksen tulokset puolestaan osoittivat, että androgeeni- ja glukokortikoidireseptorien yhteistoiminta rajaa eturauhassyöpäsolujen kasvua ja taudin edistymistä. Glukokortikoidien vaikutukset riippuvat siis pitkälti siitä, mikä on androgeenireseptorin aktiivisuus. Androgeenireseptorin läsnä ollessa glukokortikoidireseptorilla on syöpää rajaava vaikutus, kun taas ilman androgeenireseptorin vaikutusta glukokortikoidireseptori edistää syövän selviytymistä.
– On elintärkeää ymmärtää millaisia vaikutuksia tällä yhteistoiminnalla on ja kuinka tätä tietoa voidaan hyödyntää parempien hoitomuotojen kehittämisessä, Paakinaho toteaa.
Tutkimusta rahoittivat Suomen Akatemia, Sigrid Juséliuksen Säätiö ja Syöpäsäätiö.
Tutkimusartikkeli:
Hiltunen J, Helminen L, Aaltonen N, Launonen KM, Laakso H, Malinen M, Niskanen EA, Palvimo JJ, Paakinaho V. Androgen receptor-mediated assisted loading of the glucocorticoid receptor modulates transcriptional responses in prostate cancer cells. Genome Res. 2025 Jun 2:gr.280224.124. https://doi.org/10.1101/gr.280224.124
Lisätietoja:
Akatemiatutkija, dosentti Ville Paakinaho, https://uefconnect.uef.fi/henkilo/ville.paakinaho/
